Иммунная система тонкого и толстого кишечника

В далекую археэпоху первые одноклеточные организмы решили собраться в коллектив. Это поначалу и не был многоклеточный организм. Просто всем вместе было безопаснее, меньше шансов быть проглоченным.

А как быть с едой? И если одной клетке вопрос пропитания решать приходилось самому, то компании клеток это было сложнее. Поначалу нужно увеличить площадь контакта с внешней средой: группы клеток начали формировать подобие сферы.

Как резиновый мячик, стенки которого слагались из тех самых клеточек. В дальнейшем одна стенка втянулась в другую и получилось вот что: одни клетки контактировали с «большой» внешней средой, а другие с «малой» — или полостью первичной кишки.
О тех клеточках, которые внутри сейчас и пойдет речь. Компанию снаружи назвали эктодермой, внутри — энтодермой.

Уже потом, спустя миллионы и миллионы лет у кишки появилось второе отверстие (чтобы кушать и ходить в туалет из разных мест). Клетки все более и более специализировались.

Из энтодермы сформировалась внутренняя выстилка желудка и кишечника. По сравнению с массой организма — не так уж и много, но функция у этого слоя наиважнейшая. Все знают, что в кишечнике обитают бактерии, но не всем известно сколько именно: около 2 кг. Два килограмма чистой массы бактерий! Поэтому эволюция кишечника шла в соответствии с чрезвычайной задачей поддержания устойчивости к самой большой и самой сложной бактериальной среде.

На данный момент ученые еще далеки от понимания механизмов взаимодействия иммунной системы кишечника, но современные открытия показали сложнейшее взаимодействие иммунных клеток кишечника и сообщества микроорганизмов.

Желудочно-кишечный тракт представляет собой, пожалуй, самый сложный иммунный орган всего организма. Самая древняя часть врожденной иммунной системы — кишечный эпителий. Это всего один слой клеточек (производные той самой энтодермы). По сути, этот слой отделяет стерильный макроорганизм от места с самым интенсивным местообитанием микробов на Земле — кишечного содержимого.

Иммунной системе поставлена задача предотвратить вторжение вредных патогенов, сохраняя терпимость к организмам комменсалам (безобидные и полезные для нас микробы).

Этот иммунный баланс формировался миллионы и миллионы лет и имеет важное значение для здорового развития и целостности кишечника. Напротив, разрушение иммунного баланса может привести к так называемым ВЗК (воспалительные заболевания кишечника): неспецифическому язвенному колиту и болезни Крона.

Кишечник человека имеет огромную площадь поверхности: приблизительно 200-300 кв. м (для сравнения: площадь кожи — 2 кв м). В просвете кишечника проживает около 100 триллионов микробных клеток. И хотя большинство этих микробов приносят пользу нашему организму, они имеют в своем арсенале ряд патогенов, которые будут способствовать их распостранению.

Развитие иммунных клеток очень тесно связано с микробиотой, без микроорганизмов иммунная система незрелая и дефектная. Примером такого вида являются сегментированные нитевидные бактерии (также известные как Candidatus arthromitus). В отсутствие этих бактерий в тесном контакте с эпителием кишечника, не формируются T-хелперы 17 типа (Th17).

Полный симбиоз кишечных бактерий и клеточной стенки только сейчас подробно изучается. Пересадка микроорганизмов даже между близкородственными животными, например между крысой и мышью, приводит к низким уровням популяции CD4 и CD8 лимфоцитов.
низкому числу дендритных клеток (DCs). Говорит это о важном: у каждого вида свой, уникальный ассортимент микробов (причем состав уникален для каждого организма, для каждой особи!)

Все последние исследования показывают: микробиом кишечника и иммунная система хозяина эволюционируют совместно.

Кто стоит на страже границы

Кишечный эпителий. Это собственно граница и есть. Представляет собой один ряд призматических эпителиальных клеток: энтероабсорбирующие (это большая часть), клетки Панета, бокаловидные клетки, клетки нейроэндокринной системы.
Клетка Панета. Они находятся в одном ряду с клетками эпителия толстой кишки. Располагаются клетки на дне крипт. Это клетки призматической формы, в верхней части которых есть гранулы. Это около 1% клеток слизистой кишечника. Выделяют активные вещества, защищающие от инфекции, дефензины. В основном выявляются в криптах тонкого кишечника (тощей и подвздошной кишки). В толстом кишечнике их нет.
Бокаловидная клетка. Бокаловидные клетки продуцируют гликозилированные муцины, которые образуют слой слизи, покрывающий эпителий. В толстой кишке он вообще двуслойный. В тонкой кишке слизь формирует тонкий монослой, позволяющий проникать питательным веществам. Слизь обеспечивает пространственное разделение клеток эпителия и бактериальных клеток (а это в тонкой кишке около 50 мкм) путем наличия в составе веществ дефензинов, а также лептина С-типа. Ряд симбионтов все же в слизи присутствует. Это сегментированые филаментные бактерии и некоторые представители бактероидов.
Внутриэпителиальные лимфоциты (IELs). «Теснятся» в плотном ряду эпителиальных клеток. Это первый барьер иммунной системы.
Т-лимфоциты. Это очень большая разнородная группа иммунных клеток. Главные представители:
Т-киллеры. Это разновидность Т-лимфоцитов, которые разрушают пораженные клетки собственного организма (внутри которых находятся вирусы, паразиты) Являются основным компонентом антивирусного иммунитета. Они убивают только клетки, помеченные специальными маркерами. То есть «работают на заказ», получая определенный «код» чужеродного организма от Т-хелперов. В отличие от следующих.
NK-клетки. Или натуральные киллеры. Относят к врожденным лимфоидным клеткам . Можно сказать: эти клетки киллерами родились :).Большие лимфоциты. Не требуют активации Т-хелперами. Способны убивать клетки даже без рецептора. В них уже заложен сложный набор рецепторов, позволяющих распознавать «свое» и «чужое».
прим: кстати, к врожденным иммунным клеткам еще относят т.н. инъекторы лимфоидной ткани (ILC). Это такие переселенцы, которые стимулируют органогенез лимфоидной ткани в стенке кишечника — Пейеровы бляшки (ну это лимфоидные «города») и изолированные лимфоидные фолликулы («деревушки»).
Т-клетки помощники, или Т-хелперы. Краткий ликбез:
Тh0 — недифференцированные, или «нулевые». Пока ничего не умеют
Th1 — активируют киллеров. После знакомства с чужеродным антигеном, сообщает об этом Т-киллеру
Th2 — активируют B-лимфоциты
Th3 — это супрессоры. Кто то же должен «успокаивать» киллеров?
Th17 — эта популяция открыта в 2005 году. Производят интерлейкин 17. Задача — защита от патогенов, которые «не по зубам» хелперам 1 и 2 типов путем обеспечения т.н. адаптивного иммунитета. Участвуют в формировании аутоиммунных механизмов. Эти клетки активируются сегментированными филаментными бактериями (Candidatus arthromitus).
Th22 — эти клетки открыты недавно. Выявлены при воспалительных заболеваниях кожи. Пока малоизучены. Есть данные о важном значении в противоопухолевом иммунитете.

Дендритная клетка. Это такой «осьминог» микромира. Довольно большой — 15-20 мкм. В основном выявляют вблизи границы — в толще эпителиального слоя. Задача клетки — собрать информацию об антигенах (читай: бактериях) и «рассказать» о них Т-киллерам. Как новогодняя елка в игрушках, так и дендритная клетка несет на своей поверхности набор антигенов.

Причем сбор информации осуществляется щупальцами, которые способны проникать между эпителиальными клетками.

Регуляторная клетка Treg (CD4CD25). Это еще один важный компонент иммунной системы кишечника. Было установлено, что отдельные представители рода Clostridium способствуют накоплению этих клеток в слизистой оболочке толстой кишки, давая устойчивость слизистой к экспериментальному колиту. Таким образом, специфические «пробиотические» бактерии способны улучшать защиту слизистой кишечника, влияя на количество клеток Treg. Установлено, что количество бактерий класса клостридий (в том числе Faecalibacterium prausnutzii) снижается у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом).
Плазматические клетки. Происходят из В-лимфоцитов и синтезируют секреторные иммуноглобулины (igA).

Иммунная система тонкого кишечника

Ландшафт иммунной системы тонкой кишки представлен эпителиальными клетками, которые формируют ворсинки и расположенные между ними глубокими расщелинами — криптами. Кубические клетки эпителиального слоя выделяют слизь. В глубине крипт можно найти клетки Панета, которые являются секреторами антимикробных пептидов. В расщелинах крипт также находятся стволовые эпителиальные клетки, которые дают популяцию новых эпителиальных клеток взамен поврежденных или погибших.
Иммунные клетки могут быть обнаружены в организованных структурах — так называемых Пейеровых бляшках и в меньшем количестве в форме ограниченных скоплений.
Иммунный барьер кишечника поддерживают макрофаги, дендритные клетки, внутриэпителиальные лимфоциты, T-киллеры, плазматические клетки,секретирующие igA.
В Пейеровых бляшках и брыжеечных лимфузлах располагаются антигенпредставляющими клетками, которые взаимодействуют с лимфоцитами и их активируют.

Иммунная система толстой кишки

В толстом кишечнике несоизмеримо большая нагрузка на иммунную систему, чем в тонком кишечнике. Бактериальная нагрузка значительная, очевидно что состав иммунных клеток будет отличаться.
В толстой кишке ворсинок нет. Есть только крипты. Также нет клеток Панета, что означает более важный вклад энтероцитов в производство антимикробных пептидов.
Очень распространены бокаловидные клетки, вырабатывающие слизь. Слизь в толстой кишке образует два слоя: толстый, практически безмикробный внутренний слой и более тонкий поверхностный слой. Пейеровых бляшек в толстом кишечнике нет.
«Специализация» иммунных клеток имеет различия. К примеру, здесь большее количество Т-киллеров и натуральных киллеров, которые играют значительную роль в формировании иммунитета толстой кишки.

Заключение

Иммунная система кишечника — результат сложнейшего взаимодействия микробиома и иммунных клеток и немыслима друг без друга.
Изучение этих механизмов позволит подойти к пониманию этиологии и патогенеза ряда таких заболеваний как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, злокачественные новообразования, что позволит на новом уровне разрабатывать схемы лечения.
Паламарчук Вячеслав

---