vpalamarchuk.ru

Рубрика: Микромир

Кишечный иерсиниоз

Иногда у аппендицита может быть конкретный виновник

Иерсиниозы относятся к числу инфекционных заболеваний, с которыми хирурги встречаются гораздо чаще, чем предполагают. Это связано с особенностями самих бактерий, способных поражать любой орган желудочно-кишечного тракта, в том числе аппендикс.

В 2011 году, в статье М.Д.Шестаковой,Е.А.Воскресенской говорилось о выявлении иерсиний у 20% детей, прооперированных по поводу острого аппендицита [1]. Исследователи из Арканзасского университета США [2] в 2001 году сообщали о 25% случаев аппендэктомий с выявленной иерсиниозной инфекцией. В более ранней статье (Bennion RS, 1991 год) обычно говорится о более низком проценте выявления — 9,1%, но здесь нужно учитывать трудности диагностики.

Какой можно сделать вывод? Аппендицитом можно действительно заразиться и в четверти случаев имеет точно установленную природу — иерсинии.

По данным за 2016 год, у нас в стране переболело псевдотуберкулезом 3115 и кишечным иерсиниозом 2328 человек (Чеснокова М.В.,Климов В.Т. Иркутск, 2016) Распределение по территории неравномерное: больше всего заболевших в Новосибирской, Томской, Кемеровской, Сахалинской областях, Санкт-Петербурге.

Когда то очень давно иерсинии были сапрофитными микроорганизмами, жили себе в окружающей среде и особенно никому не мешали. Потом часть из них смогла приспособиться к жизни в пищеварительном тракте животных. Одна из них даже попала в историю и без преувеличения повлияла на развитие человеческой цивилизации.

На сегодняшний момент описано 18 видов иерсиний. У человека заболевания могут вызывать только три вида: Yersinia Enterocolitica, Pseudotuberculosis и Pestis. Компания подобралась еще та. И если первые два могут вызывать кишечные инфекции разной степени тяжести, то последняя относится к бактерии, приведшей к смерти самое большое числ людей за всю историю и вероятно привела к гибели Византийской империи, уничтожив половину его населения. Yersinia pestis — возбудитель чумы.

Согласно последним исследованиям, чумная палочка произошла от Yersinia pseudotuberculosis около 6000 лет назад. По меркам эволюции — это ничтожное время. К тому же, чтобы появилась одна из самых опасных бактерий, возбудителю псевдотуберкулеза потребовалось появиться всего одному гену и отключиться трем. Возбудитель чумы научился жить и размножаться в пищеварительном тракте блох, приводя к закупорке пищеварительного канала. Не способная после такого к нормальному опорожнению кишечника блоха начинала активно кусать любое подвернувшееся теплокровное животное (хотя обычно предпочитая крыс), срыгивая содержащее бактерии содержимое в ранку. Так появился эффективный путь распространения, опустошая целые города.

И хотя в статье речь пойдет не о чуме, тем не менее у иерсиниозов есть ряд общих свойств, дающих им преимущество.

Бактерии-выживальщики

Yersinia pseudotuberculosis была открыта в 1883 году и при исследовании в пораженных тканях были обнаружены гранулемы, сходные с таковыми при туберкулезе, откуда и пошло название. Сами иерсинии были названы в честь Александра Иерсена, выявившем возбудителя чумы во время вспышки в Гонконге лишь через одиннадцать лет — в 1894 году.
Клиника Y.enterocolitica и Y.pseudotuberculosis имеет сходную картину, но обычно возбудитель псевдотуберкулеза ведет себя агресивнее.

Иерсинии довольно широко распространены в окружающей среде. Y.enterocolitica обнаруживается в кишечнике множества животных, причем наиболее распространенным являются свиньи. Поэтому человек заболевает чаще всего при употреблении сырой или неправильно приготовленной свинины. Возбудитель псевдотуберкулеза же чаще выявляется в кишечнике грызунов, выделяющих возбудителя с фекалиями. Для людей опасны овощи складского хранения или погребах (морковь, капуста, салаты).

Кроме способности жить во внешней среде,у иерсиний есть еще козырь к выживанию: у них есть дополнительный набор генов, включающихся при низких температурах. Рост иерсиний наблюдается практически при 0 гр С. Низкая температура для иерсиний не является проблемой и именно поэтому в Скандинавских странах кишечному иерсиниозу отводится третье место после сальмонеллеза и кампилобактериоза (Grahek-Ogden D. et al.,2007). Так что холодильник не убережет зараженное мясо и овощи. Иерсинии в нем прекрасно размножаются.

Как попасть в организм?

Иерсинии — возбудители, поражающие желудочно-кишечный тракт, попадают в организм с пищей. И любая кишечная инфекция должна уметь противостоять довольно серьезному барьеру на их пути — агрессивной среде желудка, содержащей желудочный сок. Что же есть на этот случай у иерсиний?

Кислая среда нашего желудка выполняет очень важную роль — противостоит бактериальной инвазии. Как носовая слизь и миндалины являются барьером от проникновения возбудителя из воздуха, так и желудочный сок является довольно серьезным препятствием. Выдержать кислую среду желудка способны немногие, и только единицы могут в таких условиях жить. Один такой пример: Helicobacter pilori. Есть у этой бактерии один козырь: фермент уреаза. Именно уреазный дыхательный тест является методом диагностики этой бактерии.

Есть этот фермент и у иерсиний. Так что для них желудочный сок — не проблема. Уреаза расщепляет мочевину, образуя аммиак, который, хорошо растворяясь в воде, образует слабый щелочной раствор. Этим способом снижается действие кислой среды в желудке.

В организм попали. Что будем делать дальше?

Ну что же, попал микроб в тонкий кишечник. Здесь активно идет процесс ферментации и всасывания, бактерий здесь не много. Бактерицидным свойством обладает желчь, сок поджелудочной железы и иммуноглобулины, которые выделяются в просвет кишечника. К тому же, тонкая кишка довольно хорошо защищена слоем слизи (фактически два слоя, глубокий — более вязкий и поверхностный, соответственно — менее). Многие бактерии научились комфортно существовать в просвете кишечника. Причем со взаимной пользой. Но только не иерсинии. Они проникают через кишечный барьер.

Yersinia enterocolitica на поверхности эпителия подвздошной кишки мыши. Электронная микроскопия A Grutzkau [6]

М-клетки

Давно известно, что иммунная система кишечника является самым мощным иммунным образованием в организме. Ничего удивительного: приходится постоянно контактировать с огромным количеством представителей кишечной микрофлоры. Иммунная система кишечника — сложная структура, состоящая из изолированных или сливающихся в конгломераты лимфоидных островков — фолликулов (GALT — Gut Associated Limphoid Tissue, кишечно-ассоциированная лимфоидная ткань). В сумме они состоавляют 70% всех иммунных клеток в организме

Нет, это не полипы. Это лимфоидные образования — Пейеровы бляшки. Больше всего их в конечном отделе тонкой кишки и аппендиксе. Могут быть единичные в толстой кишке. Иногда интерпретируются как «полипы» при эндоскопии. Фото Camille Jung, Jean-Pierr Hugot [3]
Иммунная система вынуждена постоянно проводить «перепись населения», то есть постоянно в реальном времени получать информацию о составе кишечной микрофлоры. Взаимодействие происходит через специальные клетки, которые и выполняют роль «окошек» в слизистой оболочке кишечника. Назвали их М-клетками (или Микроскладчатыми клетками, Microfold Cell) в связи с особенностями строения: на них нет ворсин, а только небольшие складки. Именно через них и предпочитают проникать через клеточную стенку иерсинии.

Дендритные клетки похожи на осьминога. Они могут проникать своими ложноножками через М-клетки или между энтероцитами, накапливая на своей поверхности фрагменты клеточной стенки микробов для предоставления их потом иммунным клеткам. М-клетки выполняют роль шлюза, чем микроорганизмы могут пользоваться.

Механизм застежки-молнии, или как проникнуть в клетку

Внутриклеточный паразитизм отнюдь не уникальный способ выживания. Прячутся внутри клеток от агрессивной внешней среды сальмонеллы, шигеллы (возбудитель дизентерии), хламидии.

На поверхности клеточной стенки иерсиний имеются белки, способные «прилипать» к клетке хозяина.

С оригинала рисунка Kornelia M.Micula, Robert Kolodziejczuk [4] Похож на репейник не только печально известный коронавирус. Для микроорганизмов большая часть арсенала как раз и помещается на клеточной мембране. Итак: 1.Белок Ail. Вообще — это целое семейство белков. Есть похожие белки у отдельных видов сальмонелл и кишечной палочки. Они нужны для выживания внутри макрофага, а также обеспечивает устойчивость бактерий в крови. То есть, обеспечивает распространение инфекции гематогенным путем. Кстати, у чумной палочки синтез этого белка прекращается при 6-8 градусах. В самом деле: ну зачем же убивать грызуна носителя в спячке? 2. Белок Yad A. Как леденец на палочке. Способствует адгезии (прилипанию) к клетке и мешает макрофагам полноценно переварить микроб. Синтез этого белка происходит только при 37 гр. 3. А вот с белком-инвазином (Invazin, InvC) все наоборот. Синтез его максимален при 25 гр (плохо при 37 гр), то есть, накапливается во внешней среде и на продуктах. Именно инвазин обеспечивает иерсинии возможность проникнуть в клетку путем механизма «застежки-молнии». Об этом ниже
Иерсинии попадают внутрь клетки с помощью механизма, известного как «zippering process», или механизм застежки молнии.

Бактерия как бы натягивает на себя, подобно одеялу, мембрану клетки. Белок инвазин на иерсинии соответствует рецепторам на клетке. Есть и другой способ проникновения — Trigger mechanism, которым пользуются сальмонеллы. Он более грубый и запускается самой клеткой изнутри, погружая клеточную мембрану с бактерией внутрь. Как говорится: все методы хороши. Главное — результат.

Почему хирургия?

Хирургам приходится сталкиваться с одним из клинических проявлений иерсиниозной инфекции: воспалению червеобразного отростка. Возбудитель в большинстве случаев поражает конечный отдел тонкой кишки, где очень много Пейеровых бляшек с расположенными в слизистой М-клетками. Но больше всего М-клеток в червеобразном отростке, поэтому аппендикс часто попадает «под удар». Проникая через М-клетки, микроб по лимфатическим протокам внутри макрофагов попадает в брыжеечные лимфатические узлы, где может вызвать микроабсцессы.

Брыжеечный лимфаденит может сопровождаться клиникой, сходной с таковой при аппендиците. У пациентов при лапароскопии выявляется воспаление конечного отдела тонкой кишки и брыжеечных лимфузлов при нормальном аппендиксе. Тогда говорят о псевдоаппендиците.

Диагностика

Вообще, с лабораторной диагностикой не всё гладко. По данным Бургасовой О.А, реакция агглютинации (РА) выявляет инфекцию в 61% случаев. И это возможности больших лабораторий. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) показывает только 37% случаев [5]. Оптимально: культуральное исследование кала.

КТ и УЗИ — для исключения поражения червеобразного отростка. При сложности диагностики прибегают к лапароскопии. Важно понимать, что очень часто аппендицит и псевдоаппендицит не могут быть дифференцированы и таким пациентам проводится аппендэктомия.

Как уберечься от заражения

Тщательно мыть продукты питания перед употреблением в пищу и их термическая обработка. Иерсинии были обнаружены в свинине, говядине, сыром молоке, рыбе, сырых устрицах, креветках, крабах. Причем нередко пища заражается косвенно, через руки и кухонные инструменты в процессе приготовления. Чаще всего Y.enterocolitica выявляется в свинине. Y.pseudotuberculesis в 72% случаев заболевание было связано с употреблением моркови, салата,капусты, репчатого лука,хранимые в погребах (наличие грызунов). При термический обработке иерсинии быстро погибают. Однако, наличие термостабильного энтеротоксина (Yersinia stable toxin) от диареи не убережет.

Литература

1) М.Д.Шестакова,Е.А. Воскресенская «Диагностическая и лечебная тактика при абдоминальной форме иерсиниозов у детей» 2001год
2) Lamps LW, Madhusudhan KT, Greenson JK «The role of Yersinia enyerocolitica and Yersinia pseudotuberculosis in granulomatosus appendicitis: a histologic and molecular study» Am J Surg Pathol, Apr 2001

3) Автор фото Пейеровых бляшек Camille Jung, Jean-Pierr Hugot, Frederick Barreau «Peyer’s Patches: The Immune Sensors of the intestine», Int I Inflam 2010

4) Kornelia M.Micula, Robert Kolodziejczyk and Adrian Goldman «Yersinia infection tools — characterization of structure and function of adhesins»,Front Cell Infect Microbiol 2012;2:169 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3539135/

5) Бургасова О.А. «Клинико-лабораторные аспекты диагностики псевдотуберкулеза» Автореф. дисс. канд. мед. наук. М, 1995

6) Автор фото иерсиний в электроном микроскопе A Grutzkau, C Hanski, H Hahn, E Riecken «Involvement of M-cells in the bacterial invasion of Peyer’s patches: a common mechanism shared by Yersinia enterocolitica and other enteroinvasive
bacteria» Gut, 1990, 31, 1011-1015

2020-05-04
Метанобразующие бактерии в кишечнике

Откуда метан в кишечнике

Археи. Древние. Считаются одной из древнейших форм жизни. В окаменелостях были найдены остатки липидов возрастом 2,7 миллиарда лет. Самой многочисленной архебактерией в толстой кишке человека является метанобревибактер (Methanobrevibacter smithii). Этот представитель перерабатывает водород и углекислый газ в метан, что имеет для человека важное значение.

В течение всего 20 века и вплоть до 1990 года археев относили к разновидности бактерий. Сейчас их выделили в отдельный домен, что является высшим рангом в классификации живого. Все живые организмы на планете подразделяются на три домена.

Археи выделили в отдельный домен не случайно — это совершенно уникальная форма жизни. Размеры и форма клеточной стенки различна. Встречаются даже квадратные организмы: Haloquadratum walsbyi.

Археи совершенно особенные в плане строения клеточной стенки, особенностях метаболизма. Они распространены повсеместно. Есть они в гидротермальных источниках, кратерах вулкана, на дне океана и… в пищеварительном тракте людей.

Ну не только у людей. Например у термитов археи помогают усваивать целюллозу (древесину) в кишечнике

Метанообразующие микроорганизмы толстой кишки

Метанобразующие археи — самые интересные с точки зрения метаболизма живые организмы. По сути — это единственный биологический источник метана на нашей планете. По одной из версий причиной гибели динозавров стала чрезмерная выработка этого газа метаногенными бактериями. Предполагают даже, что первый свободноживущий организм был метаногеном.

Methanobrevibacter smithii — микроорганизм различной формы: овальной, шарообразной, чаще всего палочкообразной. Они являются самым многочисленным представителем архей в кишечнике человека. Составляет до 10% всех анаэробных организмов. Вообще, в нашем пищеварительном тракте есть три группы микроорганизмов, связывающих водород: метанообразующие (тот самый метанобревибактер), различные ацетогенные бактерии и сульфатвосстанавливающие бактерии. Нужно понимать важность этих микроорганизмов. Накопление водорода в кишечнике снижает эффективность микробного брожения.

Особенности строения Methanobrevibacter smithii

Эта бактерия имеет более древнюю «броню»: ее капсула состоит их псевдомуреина (а не муреина, как у обычных бактерий). Поэтому она устойчива к лизоциму и многим антибиотикам, влияющим на синтез клеточной стенки.

Methanobrevibacter smithii, электронная микроскопия, автор: Buck S.Samuel 2007 год

Насколько важен этот микроорганизм для нашего здоровья еще предстоит выяснить. Большая сложность изучения архей в том, что они в лаборатории не культивируются. Но кое-что известно.

Метанобактерии и ожирение

В 2009 году было проведено самое крупное исследование по связи ожирения и микрофлоры кишечника. После ряда исследований и ранее видели связь микробиома толстой кишки и энергетического обмена. Так вот что оказалось: количество метанобактерий у худых пациентов было больше, чем у тучных. Увеличение количества Methanobrebibacter у худых пациентов (особенно у людей с анорексией) объясняется адаптацией к низкокалорийной диете. Следовательно, повышение количества M.smithii — адаптация микрофлоры к питанию. Меняем рацион питания — меняется соотношение микрофлоры — меняется эффективность энергетического обмена. И еще.

Метанобразующие бактерии и запор

Исcледования показывают сильную связь между задержкой транзита кишечника и синтезом метана. В эксперименте метан напрямую замедляет активность гладкой мускулатуры толстого и тонкого кишечника.

Насколько взрывоопасны кишечные газы

Звучит на первый взгляд глупо, но воспламенение кишечных газов как очень редкое осложнение встречается при электрокоагуляции во время колоноскопии. Обычно это связано с плохой подготовкой кишечника. Два французских врача: Э. Бен-Сьюзан и М.Антуанетти разработали рекомендации, как снизить такой риск, за что заработали шнобелевскую премию по медицине.

2017-11-22
CrAssphage — вирус кишечника, открытый компьютерной программой

Вирус CrAssphage

Ранее неизвестный древний вирус живет в кишечнике у половины населения земного шара. CrAssphage — это бактериофаг, входящий в группу вирусов, которые заражают бактерии.

Бактероифаги поражают бактероид. Как шприцы на паучьих ножках, впрыскивающие свой генный материал в бактериальную клетку. Электронная микроскопия, автор: Dr. Graham Beards

Довольно забавна сама история его открытия. В лаборатории под руководством профессора Эдвардса была использована для обнаружения этого вируса программа Cross-Assembly. Точнее, вирус целенаправленно и не искали. Интересно то, что crAssphage был обнаружен совершенно случайно. Исследуя данные предыдущих исследований генного материала вирусов на компьютерной программе, вирусологи заметили необычный кластер вирусной ДНК — около 97000 последовательностей генов. Ученые проверили свое открытие по базе известных вирусов — совпадений не было найдено. Затем был произведен скриннинг ДНК по базе проекта «Human Microbiome» и в генных образцах нашли большое количество таких совпадений.
Вирус был найден. Осталось было его только выделить. Был использован метод амплификации ДНК, тот же метод, который использовался в проекте Микробиом человека.
Таким образом, crAssphage — единственный настоящий (не виртуальный) вирус, обнаруженный с помощью компьютера.
Факт того, что вирус распространен у половины населения, говорит о его древнем происхождении. Как сказал профессор Эдвардс: «Он также стар, как и люди».
Как передается crAssphage, пока не ясно. Пока известно одно: у новорожденных его нет и от матери ребенку он не передается. Вирус приобретается в детстве.
Ученые считают, что вирус заражает одну из самых больших групп микроорганизмов кишечника — бактероидов. Какая роль в кишечной популяции у этого вируса — предстоит выяснить
Паламарчук Вячеслав.

2017-11-20
MRSA: что нас не убьет — сделает сильнее

MRSA: устойчивый к метициллину стафилококк

Что такое MRSA? Это золотистый стафилококк, бонусом у которого есть устойчивость к метициллину. В переводе: Meticillin-resistant sthaphylococcus aureus. Собственно, появлению этой зверюшки мы обязаны нам же самим. После того, как Александр Флеминг увидел на забытой им чашке Петри рост грибка пенициллина, началось изучение новых в то время веществ — антибиотиков. Пенициллин из них был первым, который стали применять массово. Этим мы вмешались в борьбу микроба и хозяина, которая длилась миллионы лет. Появление MRSA — это ответный ход природы.

Только речь пойдет не о пенициллине, а о метициллине. Метициллин был синтезирован фармакологической компанией Baecham в 1959 году. Препарат использовался для лечения инфекций, вызываемых бактериями, синтезирующими бета-лактамазу (фермент, разрушающий пенициллины). И, хотя метициллин сейчас уже не используется, термин MRSA, или метициллин-резистентный стафилококк используют для обозначения отдельных штаммов золотистого стафилококка, устойчивых ко всем пенициллинам. Проще: MRSA — это тот же золотистый стафилококк, только устойчивый к антибиотикам пенициллиновой группы.

Пенициллины влияют на синтез одного из важнейших компонентов клеточной стенки — пептидогликана, что приводит к нарушению клеточной стенки бактерий и их гибели. MRSA разрушают сам антибиотик.

MRSA: механизм сопротивления

Метициллин-резистентный стафилококк представляет собой серьезную угрозу для здоровья человека, поскольку имеет устойчивость к нескольким классам антибиотиков. Устойчивость стафилококка к метициллину и, следовательно, к другим антибиотикам пенициллиновой группы развилась благодаря приобретению гена mecA. Этот ген кодирует синтез уникального пенициллинсвязывающего белка (PBP, Penicillin-binding protein). Этот белок инактивирует метициллин, чем повышает живучесть бактерий.

Насколько распространен MRSA?

В исследованиях выявлено, что у одного из трех (33%) людей в носоглотке обитает золотистый стафилококк. 2 процента людей являются носителями MRSA. Заразиться MRSA можно либо в организованных коллективах (там где происходит тесный контакт, например, в спортивных командах), либо в медицинских учреждениях. Их так и подразделяют: CA-MRSA (Community-associated MRSA) и HA-MRSA (Health-acquired MRSA).

Собственно, MRSA и появился в лечебных учреждениях. И если метициллин был получен в 1959 году, то появление стафилококка, устойчивого к этому антибиотику, датируется 1961 годом. То есть уже через 2 года!

Заболеваемость резистентным стафилококком значительно возросла с тех пор, как впервые появился этот микроорганизм. В 1974 году лишь только 2% стафилококковых инфекций были вызваны MRSA. В 2004 году более 60% внутрибольничных инфекций связаны с метициллин-резистентным стафилококком. Важный момент: эпидермальный стафилококк в больницах имеет более высокую устойчивость к метициллину (80-90% случаев) и ученые всерьез считают, что этот собрат золотистого стафилококка может быть источником генов устойчивости и передавать из путем горизонтального переноса генов.

Лечение MRSA

В 2005 году в США смертность от инфекций, вызванных устойчивым стафилококком, превысила смертность от ВИЧ (18 тыс и 17 тыс в год соответственно). В сравнении с периодом 90-х годов заболеваемость сейчас все же снижается за счет профилактических мер в лечебных учреждениях.

MRSA трудно лечить из-за его устойчивости к большому числу антибиотиков. Последний рубеж обороны — антибиотик ванкомицин. Этот гликопептидный антибиотик является последней линией защиты от MRSA. Но…

В начале 1990 годов появился штамм MRSA, устойчивый к ванкомицину. Механизм устойчивости к гликопептидным антибиотикам остается неясным. Самое вероятное предположение, что произошла передача гена от устойчивого к ванкомицину энтерококка (VRE), гена vanA. VanA изменяет пептидную мишень, которую обычно связывает ванкомицин и близкородственные антибиотики. Микроб получил название VRCA (vancomycin-resistant sthaphylococcus aureus).
Кроме того, использование тейкоплакина, антибиотика, полученного из ванкомицина, привело к появлению устойчивых к тейкоплакину штаммов MRSA.

Существуют также другие средства для лечения MRSA: линезолид (Linezolid), тигециклин (Tigecycline) и даптомицин (daptomycin).

В некоторых случаях инфекцию резистентного стафилококка благоразумно лечить путем адекватной хирургии: вскрытия и достаточного дренирования гнойного очага, не применяя антибактериальных средств.

Как прокачать стафилококк :))

В заключение

Основная проблема современной медицины, связанная с появлением полирезистентных штаммов — бесконтрольный прием антибактериальных средств. Пациенты нередко применяют их, не соблюдая кратность приема (у антибиотиков по разному падает их концентрация в организме), сокращая сроки лечения и принимая лекарство в меньших дозировках. Нужно понимать, что то выживший микроб может получить мутацию, дающую устойчивость к этому антибиотику. Все же оставляйте решение о приеме антибактериальных средств вашему лечащему врачу.

Паламарчук Вячеслав

2017-11-15
Они не пройдут: иммунная система кишечника

Иммунная система тонкого и толстого кишечника

В далекую археэпоху первые одноклеточные организмы решили собраться в коллектив. Это поначалу и не был многоклеточный организм. Просто всем вместе было безопаснее, меньше шансов быть проглоченным.

А как быть с едой? И если одной клетке вопрос пропитания решать приходилось самому, то компании клеток это было сложнее. Поначалу нужно увеличить площадь контакта с внешней средой: группы клеток начали формировать подобие сферы.

Как резиновый мячик, стенки которого слагались из тех самых клеточек. В дальнейшем одна стенка втянулась в другую и получилось вот что: одни клетки контактировали с «большой» внешней средой, а другие с «малой» — или полостью первичной кишки.
О тех клеточках, которые внутри сейчас и пойдет речь. Компанию снаружи назвали эктодермой, внутри — энтодермой.

Уже потом, спустя миллионы и миллионы лет у кишки появилось второе отверстие (чтобы кушать и ходить в туалет из разных мест). Клетки все более и более специализировались.

Из энтодермы сформировалась внутренняя выстилка желудка и кишечника. По сравнению с массой организма — не так уж и много, но функция у этого слоя наиважнейшая. Все знают, что в кишечнике обитают бактерии, но не всем известно сколько именно: около 2 кг. Два килограмма чистой массы бактерий! Поэтому эволюция кишечника шла в соответствии с чрезвычайной задачей поддержания устойчивости к самой большой и самой сложной бактериальной среде.

На данный момент ученые еще далеки от понимания механизмов взаимодействия иммунной системы кишечника, но современные открытия показали сложнейшее взаимодействие иммунных клеток кишечника и сообщества микроорганизмов.

Желудочно-кишечный тракт представляет собой, пожалуй, самый сложный иммунный орган всего организма. Самая древняя часть врожденной иммунной системы — кишечный эпителий. Это всего один слой клеточек (производные той самой энтодермы). По сути, этот слой отделяет стерильный макроорганизм от места с самым интенсивным местообитанием микробов на Земле — кишечного содержимого.

Иммунной системе поставлена задача предотвратить вторжение вредных патогенов, сохраняя терпимость к организмам комменсалам (безобидные и полезные для нас микробы).

Этот иммунный баланс формировался миллионы и миллионы лет и имеет важное значение для здорового развития и целостности кишечника. Напротив, разрушение иммунного баланса может привести к так называемым ВЗК (воспалительные заболевания кишечника): неспецифическому язвенному колиту и болезни Крона.

Кишечник человека имеет огромную площадь поверхности: приблизительно 200-300 кв. м (для сравнения: площадь кожи — 2 кв м). В просвете кишечника проживает около 100 триллионов микробных клеток. И хотя большинство этих микробов приносят пользу нашему организму, они имеют в своем арсенале ряд патогенов, которые будут способствовать их распостранению.

Развитие иммунных клеток очень тесно связано с микробиотой, без микроорганизмов иммунная система незрелая и дефектная. Примером такого вида являются сегментированные нитевидные бактерии (также известные как Candidatus arthromitus). В отсутствие этих бактерий в тесном контакте с эпителием кишечника, не формируются T-хелперы 17 типа (Th17).

Полный симбиоз кишечных бактерий и клеточной стенки только сейчас подробно изучается. Пересадка микроорганизмов даже между близкородственными животными, например между крысой и мышью, приводит к низким уровням популяции CD4 и CD8 лимфоцитов.
низкому числу дендритных клеток (DCs). Говорит это о важном: у каждого вида свой, уникальный ассортимент микробов (причем состав уникален для каждого организма, для каждой особи!)

Все последние исследования показывают: микробиом кишечника и иммунная система хозяина эволюционируют совместно.

Кто стоит на страже границы

Кишечный эпителий. Это собственно граница и есть. Представляет собой один ряд призматических эпителиальных клеток: энтероабсорбирующие (это большая часть), клетки Панета, бокаловидные клетки, клетки нейроэндокринной системы.
Клетка Панета. Они находятся в одном ряду с клетками эпителия толстой кишки. Располагаются клетки на дне крипт. Это клетки призматической формы, в верхней части которых есть гранулы. Это около 1% клеток слизистой кишечника. Выделяют активные вещества, защищающие от инфекции, дефензины. В основном выявляются в криптах тонкого кишечника (тощей и подвздошной кишки). В толстом кишечнике их нет.
Бокаловидная клетка. Бокаловидные клетки продуцируют гликозилированные муцины, которые образуют слой слизи, покрывающий эпителий. В толстой кишке он вообще двуслойный. В тонкой кишке слизь формирует тонкий монослой, позволяющий проникать питательным веществам. Слизь обеспечивает пространственное разделение клеток эпителия и бактериальных клеток (а это в тонкой кишке около 50 мкм) путем наличия в составе веществ дефензинов, а также лептина С-типа. Ряд симбионтов все же в слизи присутствует. Это сегментированые филаментные бактерии и некоторые представители бактероидов.
Внутриэпителиальные лимфоциты (IELs). «Теснятся» в плотном ряду эпителиальных клеток. Это первый барьер иммунной системы.
Т-лимфоциты. Это очень большая разнородная группа иммунных клеток. Главные представители:
Т-киллеры. Это разновидность Т-лимфоцитов, которые разрушают пораженные клетки собственного организма (внутри которых находятся вирусы, паразиты) Являются основным компонентом антивирусного иммунитета. Они убивают только клетки, помеченные специальными маркерами. То есть «работают на заказ», получая определенный «код» чужеродного организма от Т-хелперов. В отличие от следующих.
NK-клетки. Или натуральные киллеры. Относят к врожденным лимфоидным клеткам . Можно сказать: эти клетки киллерами родились :).Большие лимфоциты. Не требуют активации Т-хелперами. Способны убивать клетки даже без рецептора. В них уже заложен сложный набор рецепторов, позволяющих распознавать «свое» и «чужое».
прим: кстати, к врожденным иммунным клеткам еще относят т.н. инъекторы лимфоидной ткани (ILC). Это такие переселенцы, которые стимулируют органогенез лимфоидной ткани в стенке кишечника — Пейеровы бляшки (ну это лимфоидные «города») и изолированные лимфоидные фолликулы («деревушки»).
Т-клетки помощники, или Т-хелперы. Краткий ликбез:
Тh0 — недифференцированные, или «нулевые». Пока ничего не умеют
Th1 — активируют киллеров. После знакомства с чужеродным антигеном, сообщает об этом Т-киллеру
Th2 — активируют B-лимфоциты
Th3 — это супрессоры. Кто то же должен «успокаивать» киллеров?
Th17 — эта популяция открыта в 2005 году. Производят интерлейкин 17. Задача — защита от патогенов, которые «не по зубам» хелперам 1 и 2 типов путем обеспечения т.н. адаптивного иммунитета. Участвуют в формировании аутоиммунных механизмов. Эти клетки активируются сегментированными филаментными бактериями (Candidatus arthromitus).
Th22 — эти клетки открыты недавно. Выявлены при воспалительных заболеваниях кожи. Пока малоизучены. Есть данные о важном значении в противоопухолевом иммунитете.

Дендритная клетка под электронным микроскопом

Дендритная клетка. Это такой «осьминог» микромира. Довольно большой — 15-20 мкм. В основном выявляют вблизи границы — в толще эпителиального слоя. Задача клетки — собрать информацию об антигенах (читай: бактериях) и «рассказать» о них Т-киллерам. Как новогодняя елка в игрушках, так и дендритная клетка несет на своей поверхности набор антигенов.

Причем сбор информации осуществляется щупальцами, которые способны проникать между эпителиальными клетками.

Регуляторная клетка Treg (CD4CD25). Это еще один важный компонент иммунной системы кишечника. Было установлено, что отдельные представители рода Clostridium способствуют накоплению этих клеток в слизистой оболочке толстой кишки, давая устойчивость слизистой к экспериментальному колиту. Таким образом, специфические «пробиотические» бактерии способны улучшать защиту слизистой кишечника, влияя на количество клеток Treg. Установлено, что количество бактерий класса клостридий (в том числе Faecalibacterium prausnutzii) снижается у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом).
Плазматические клетки. Происходят из В-лимфоцитов и синтезируют секреторные иммуноглобулины (igA).

Иммунная система тонкого кишечника

Ландшафт иммунной системы тонкой кишки представлен эпителиальными клетками, которые формируют ворсинки и расположенные между ними глубокими расщелинами — криптами. Кубические клетки эпителиального слоя выделяют слизь. В глубине крипт можно найти клетки Панета, которые являются секреторами антимикробных пептидов. В расщелинах крипт также находятся стволовые эпителиальные клетки, которые дают популяцию новых эпителиальных клеток взамен поврежденных или погибших.
Иммунные клетки могут быть обнаружены в организованных структурах — так называемых Пейеровых бляшках и в меньшем количестве в форме ограниченных скоплений.
Иммунный барьер кишечника поддерживают макрофаги, дендритные клетки, внутриэпителиальные лимфоциты, T-киллеры, плазматические клетки,секретирующие igA.
В Пейеровых бляшках и брыжеечных лимфузлах располагаются антигенпредставляющими клетками, которые взаимодействуют с лимфоцитами и их активируют.

Иммунная система толстой кишки

В толстом кишечнике несоизмеримо большая нагрузка на иммунную систему, чем в тонком кишечнике. Бактериальная нагрузка значительная, очевидно что состав иммунных клеток будет отличаться.
В толстой кишке ворсинок нет. Есть только крипты. Также нет клеток Панета, что означает более важный вклад энтероцитов в производство антимикробных пептидов.
Очень распространены бокаловидные клетки, вырабатывающие слизь. Слизь в толстой кишке образует два слоя: толстый, практически безмикробный внутренний слой и более тонкий поверхностный слой. Пейеровых бляшек в толстом кишечнике нет.
«Специализация» иммунных клеток имеет различия. К примеру, здесь большее количество Т-киллеров и натуральных киллеров, которые играют значительную роль в формировании иммунитета толстой кишки.

Заключение

Иммунная система кишечника — результат сложнейшего взаимодействия микробиома и иммунных клеток и немыслима друг без друга.
Изучение этих механизмов позволит подойти к пониманию этиологии и патогенеза ряда таких заболеваний как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, злокачественные новообразования, что позволит на новом уровне разрабатывать схемы лечения.
Паламарчук Вячеслав

2017-11-01