Нарушения генетического механизма как причина рака толстого кишечника

Этиология рака толстого кишечника до конца еще не изучена. Все больше накапливается знаний молекулярной генетики, но причины, которые приводят к канцерогенным изменениям, до конца не понятны.

Из генетических факторов важно отметить мутации гена АПТК, мутации гена K-ras и гена р53.

Генетические факторы

Белок K-ras(или KRAS)

Это молекула фермента ГТФ-азы. Фермент относят к гидролазам, то есть ферментам, присоединяющим к молекуле -ОН группу. Таких ферментов у нас в организме очень много: например амилаза, липаза, трипсин (это ферменты поджелудочной железы), белок ренин (он вырабатывается в почках и регулирует артериальное давление), а также тромбин (важнейшее значение в системе свертывания).

К этой группе относится и белок K-ras. Этот фермент запускает целый ряд механизмов внутри клетки, после срабатывания рецептора человеческого эпидермального фактора роста. K-ras является частью так называемого сигнального пути. Как сказать клетке, чтобы она активировалась и начала делиться? А ведь нужно, чтобы сигнал достиг клеточного ядра. После активации рецептора сигнал передается от молекулы к молекуле (это и есть сигнальный путь). Так вот белок K-ras — это первый бегун молекулярной эстафеты, но стартует он в норме по сигналу с рецептора. Важно то, в злокачественных опухолях белок K-ras постоянно активен. Бегун стартует без свистка судьи — эпидермального фактора роста. Клетки делятся и растут. Бесконтрольно.

Итак, чуть-чуть назад…

Эпидермальный фактор роста — это белок, который стимулирует клеточную дифференциацию эпителия посредством рецептора

Стенли Коэн получил за открытие белка Нобелевскую премию в 1986 году. Этот фактор ускоряет рост и деление эпителиальных клеток. Сначала был выделен из слюнных желез мышей, но после найден и в слюнных железах человека.
Эпидермальный фактор роста в слюне играет очень важную роль в обслуживании эпителия пищевода и желудка. Так что прожевываем пищу как следует! По сути фактор залечивает слизистую оболочку рта, слизистую пищевода и желудка.

На ингибировании рецептора эпидермального фактора роста основан ряд противораковых препаратов, снижающих риск заболевания. Фармпрепараты, разработанные для борьбы с раком, включают в себя гефинитиб и эрлотиниб, которые предотвращают заболевание раком легких, а также цетуксимаб, предотвращающий заболевание человеком раком толстого кишечника.

Ген АПТК, или ген аденоматозного полипоза толстой кишки

Ген АПТК кодирует продукцию сложного белка — супрессора опухолевого роста. Этот белок связывается с бета-катенином, замедляя его активность. Если имеется мутация гена АПТК, то происходит накопления бета-катенина, регулирующего деятельность клетки. Ген мутированной АПТК не может полностью связать бета-катенин. Бета катенин — это тоже «бегун», но уже в конце эстафеты, проникая непосредственно в клеточное ядро. Усиливается пролиферация (деление) клеток и онкогенез.

Ген р53

Это дирижер в клетке, регулирующий заложенные эволюционные программы. За более чем тридцать пять лет его изучения, наверное, никакому другому белку не было такого пристального внимания. Ведь этому белку принадлежит ключевая роль в защите от рака… Ген р53 кодирует синтез белка, который является супрессором развития раковых опухолей. Влияет на механизм транскрипции — то есть считывания информации с молекулы ДНК. Точнее на матричную РНК. Матричная РНК это маленький «слепок» нужного участка ДНК. Белок р53 регулирует процесс считывания, усиливает процесс транскрипции. В норме он неактивен.
Белок p53 может повышаться при гипоксии, ионизирующем излучении, перегреве тканей («тепловой шок»), естественно — при онкопроцессе. В норме — в быстро делящихся клетках. Здесь клетка заблаговременно повышает концентрацию белка для возможного повреждения генетического аппарата.
Белок р53 имеет очень много важных функций. Одна из важных — именно он обеспечивает альтруистическое поведение клетки в многоклеточном организме. Что может значить жизнедеятельность одной отдельной клеточки для всего организма? Роль р53 — дать команду ослабленной клетке к самоуничтожению — апоптозу. Ослабленные и больные клетки жертвуют собой, чтобы не конкурировать со здоровыми.

Мутация гена р53 — частая причина при инвазивном раке толстой кишки, но она редка при аденомах, поэтому предполагают, что мутация возникает поздно и приводит к более агрессивной инвазии опухоли.
При спорадическом (случайном) раке толстой кишки наблюдаются многие другие генетические изменения.

Знания генетических факторов хороши для диагноза, прогноза и тактики терапии. Поздние мутации гена K-ras означают плохой прогноз для адъювантной химиотерапии (сигнальный путь запускается сам — нет смысла отключать рецептор).

Следующие причины рака толстой кишки — уже внешние факторы, запускающие клеточный механизм.

Питание

Очень широко распространено мнение, что отсутствие пищевых волокон в питании — одно из основных причин высокой заболеваемости в Западных странах. Пищевые волокна уменьшают время прохождения пищевого комка по кишечнику и действуют как разбавитель. При этом снижается время воздействия на слизистую оболочку кишечника потенциальных канцерогенов.
Проводились исследования, в которых говорится о снижении частоты рака толстого кишечника при употреблении пшеничных волокон.
Другой диетический фактор — животные жиры. При питании с большим количеством животных жиров происходит увеличение выработки желчных кислот печенью, а также усиливается рост бактерий. Это приводит к разрушению желчных кислот с образованием канцерогенов. Также достоверно установлено, что отсутствие в пище овощей сопровождается колоректальным раком. Интересный факт: в овощах семейства крестоцветных (например, брокколи) содержатся изотиоцианаты, которые оказывают защитное действие.
Желчные кислоты. Как уже говорилось, желчные кислоты могут действовать как канцерогены. После холецистэктомии увеличивается вторичная секреция желчных кислот, есть некоторые данные, что эта операция может увеличивать риск колоректального рака.

Бактерии

С ролью микрофлоры в этиологии рака толстого кишечника пока не все ясно. Установлено, что у большинства пациентов с аденомами и карциномами есть интраэпителиально (то есть в плотном контакте со слизистой) кишечная палочка (E.coli), но редко эти микроорганизмы присутствуют у людей с нормальной слизистой. Выявлено также повышение количества Bacteroides fragilis при раке толстого кишечника. Не исключена роль микроорганизмов в модификации генома кишечной стенки.

Сопутствующие заболевания

Длительно протекающие воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) увеличивают риск рака толстой кишки. Также играет роль изменение в метаболизме жирных кислот после операции на желудке и желчевыводящих путях. Хотя как неспецифический язвенный колит, так и болезнь Крона тоже имеют в основе ряд генетических изменений.

---